Cancer: Nytt mål hittat för läkemedelsresistenta tumörer
Rapamycin och läkemedel som verkar som det har en begränsad effekt mot många cancerformer eftersom deras tumörer är resistenta mot dem. Nu kan upptäckten av en celltillväxtmekanism leda till nya läkemedel som övervinner detta motstånd i vissa cancerformer.
Mekanismen involverar ett tidigare okänt proteinkomplex kallat däggdjursmål för rapamycinkomplex 3 (mTORC3).
Forskare vid St. Jude Children's Research Hospital i Memphis, TN, stötte på det av en slump när de gjorde ett experiment.
Deras studie är föremål för en uppsats som nu finns i tidskriften Vetenskapliga framsteg.
"Det här nya komplexet", förklarar seniorstudieförfattaren Gerard C. Grosveld, som är ordförande för genetikavdelningen på sjukhuset, "har inte varit på någon radarskärm, även om mTOR-komplex har studerats under de senaste 25 åren."
Han och hans team beskriver fyndet som ett "paradigmskifte" i vår förståelse för en viktig celltillväxtmekanism och förklarar att det erbjuder ett "nytt mål för läkemedelsutveckling mot cancer".
Celltillväxtregulator
Enzym däggdjurs (eller mekanistiskt) mål för rapamycin (mTOR) spelar en nyckelroll vid kontroll av viktiga cellprocesser; den reglerar tillväxt och håller den i jämviktstillstånd.
Onormal aktivering av mTOR verkar som en faktor i ett ”ökande antal” sjukdomar; såväl som cancer, inkluderar neurodegeneration, typ 2-diabetes och fetma.
I cancer främjar onormal mTOR-aktivering tumörtillväxt. Rapamycin, liksom läkemedel som fungerar som det - känt som rapalogs - är utformade för att stoppa detta genom att blockera mTOR.
De flesta rapalogs har dock begränsad effekt vid cancer eftersom tumörceller är resistenta mot dem.
Forskare hade redan avslöjat att mTOR utövade sitt stora inflytande från två stora proteinkomplex: mTORC1 och mTORC2.
Grosveld och hans team kom dock nyligen över bevis som tyder på att det kan finnas ett tredje mTOR-proteinkomplex och att ett transkriptionsfaktorprotein som heter ETV7 monterade det.
Experimentet som föreslog detta avslöjade också att överaktiv ETV7 var kopplad till överaktiv mTOR.
ETV7 monterar mTORC3
Genom att söka igenom flera källor med genomisk cancerinformation avslöjade utredarna att ETV7 var onormalt överuttryckt i en stor del av fallen i flera typer av cancer.
Teamet hittade ETV7-överuttryck, till exempel vid akut myeloisk leukemi, akut lymfoblastisk leukemi, ”pediatriska solida tumörer”, en typ av pediatrisk hjärntumör som kallas medulloblastom och levercancer.
Efter detta utförde de cellodlingstester och fann att ETV7 orsakade att mTOR blev överaktiv och att detta accelererade celltillväxten.
Forskarna blev dock mystifierade av det faktum att ETV7 inte verkade göra detta som en del av proteinkomplexen mTORC1 eller mTORC2.
Så småningom, efter en annan uppsättning experiment, fann de att ETV7 orkestrerade monteringen av ett distinkt mTOR-proteinkomplex som de tilldelade namnet mTORC3.
Avlägsnar rapamycinresistens
Dessa experiment bekräftade att varken mTORC1 eller mTORC2 innehöll ETV7 och visade att mTORC3 var helt resistent mot rapamycin.
Forskarna visade sedan att borttagning av ETV7 i tumörceller som var resistenta mot rapamycin gjorde dem sårbara för läkemedlet.
En sista uppsättning tester på möss som är genetiskt konstruerade för att utveckla tumörer i deras muskler visade att mTORC3-produktion gjorde tumörerna mer aggressiva och påskyndade deras tillväxt.
Forskarna planerar nu att hitta läkemedel som blockerar mTORC3 genom att rikta in sig på ETV7. De föreslår att en kombination av ett sådant läkemedel med de som riktar sig mot mTORC1 och mTORC2 kan göra många cancerformer utsatta för rapalogs som annars är resistenta mot dem.
"Vi har utvecklat solida data för förekomsten av mTORC3, och nu försöker vi isolera och identifiera komponenterna i komplexet."
Gerard C. Grosveld
