Alzheimers: Syntetiskt protein blockerar giftig beta-amyloid
Alzheimers är en obeveklig sjukdom där giftiga kluster av beta-amyloidprotein samlas i hjärnceller. Nu har forskare utformat en syntetisk peptid, eller ett litet protein, som kan blockera beta-amyloid i dess tidiga och mest skadliga stadier.
Den syntetiska peptiden, som bara har 23 aminosyror, viks in i strukturer som kallas alfa-ark. Arken binder till småskaliga små klumpar av beta-amyloid och hindrar dem från att bilda större massor.
Ett team från University of Washington (UW) i Seattle och andra forskningscentra i USA designade och producerade den syntetiska peptiden och testade den också i celler och djur.
Testerna visade att alfa-ark av peptiden minskade den toxiska effekten av beta-amyloid i odlade humana hjärnceller. Arken blockerade också tidiga former av beta-amyloid i djurmodeller av Alzheimers sjukdom.
De Proceedings of the National Academy of Sciences kommer snart att innehålla en uppsats om studien.
Forskarna säger att resultaten kan leda till behandlingar som rensar bort giftig beta-amyloid i dess tidiga former. De ser också potentialen för att använda peptiden som grund för ett test för diagnos av Alzheimers sjukdom innan symtom uppstår.
Former av beta-amyloid
Giftigt beta-amyloid är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom. Men inte alla former av beta-amyloid är giftiga. Hjärnceller, eller neuroner, gör proteinet i en enkel form som kallas en monomer. Monomerformer av beta-amyloid utför viktiga jobb i hjärnceller.
Men hos personer med Alzheimers sjukdom klumpar sig beta-amyloidmonomerer i oligomerer, som kan innehålla upp till 12 monomerer.
Bildandet av proteinavlagringar är ett typiskt inslag i sjukdomar där ett protein inte fälls ordentligt i den form som krävs för att det ska kunna göra sitt jobb.
Vid Alzheimers sjukdom fortsätter oligomererna att växa till längre former, och så småningom bildar de mycket större avlagringar eller plack.
Först trodde forskare att plack var den mest giftiga formen av beta-amyloid som gav symtom på Alzheimers sjukdom, såsom minnesförlust och tänkande förmåga.
På grund av växande bevis tyder dock ett ökande antal experter på att de tidigare oligomera stadierna av beta-amyloid sannolikt är de mest giftiga för hjärnceller.
Syntetisk peptid riktar sig till oligomerer
Forskarna designade de syntetiska peptid-alfa-arken för att rikta sig mot beta-amyloid medan det befinner sig i det oligomerbildande stadiet.
"Det här", säger motsvarande studieförfattare Valerie Daggett, som är professor i bioteknik vid UW, "om att rikta in sig på en specifik struktur av [beta-amyloid] bildad av de giftiga oligomererna."
Studien visar, tillägger hon, att det är möjligt att utveckla syntetiska peptid-alfa-ark vars strukturer "kompletterar" beta-amyloid eftersom de antar en giftig form "samtidigt som de biologiskt aktiva monomererna är intakta."
Processen med att tillverka proteiner i celler producerar så småningom molekyler med olika 3D-former. Det första steget i detta innebär att man viker den långa kedjan i en av flera grundformer.
Prof Daggett's team hade upptäckt en sådan grundform - alfabladet - i tidigare arbete där de simulerade produktionen av proteiner på datorer.
Den senaste studien avslöjar att beta-amyloidoligomerer antar alfa-arkformen eftersom de bildar längre klumpar och plack.
Det visar också att det syntetiska peptid-alfa-arket endast binder till alfa-arken med beta-amyloidoligomer och att detta neutraliserar deras toxicitet.
Stor nedgång i beta-amyloidoligomerer
Teamet använde traditionella och toppmoderna spektroskop för att se hur beta-amyloid utvecklades från monomerer till oligomerer till plack i odlade mänskliga hjärnceller.
De bekräftade också att oligomerer var mer skadliga för hjärnceller än plack. Detta resultat stöder studier som har funnit beta-amyloidplack i hjärnan hos människor utan Alzheimers sjukdom.
Teamet visade att behandling av prover av hjärnvävnad från en musmodell av Alzheimers sjukdom med alfa-ark av syntetisk peptid ledde till en minskning på 82 procent av beta-amyloidoligomerer.
Dessutom reducerade behandling av levande möss med alfa-ark av syntetisk peptid sina beta-amyloida oligomernivåer med 40 procent inom 24 timmar.
Teamet utförde också experiment på en annan vanlig modell av Alzheimers sjukdom, masken Caenorhabditis elegans. Dessa visade att behandling med alfa-ark av syntetisk peptid kunde fördröja förlamning på grund av beta-amyloid.
Behandlade maskar visade också mindre av tarmskadorna som utvecklas när de matar på bakterier som producerar beta-amyloid.
Slutligen visade forskarna att det kunde vara möjligt att använda alfa-ark av syntetisk peptid för att testa för nivåer av beta-amyloidoligomerer.
Prof. Daggett och hennes team experimenterar redan med nya versioner av alfa-ark av syntetiska peptider för att hitta de som kan neutralisera beta-amyloidoligomerer ännu mer effektivt.
"[Beta-amyloid] spelar definitivt en ledande roll vid Alzheimers sjukdom, men även om historiskt har uppmärksammats på plackerna, visar mer och mer forskning istället att amyloid beta-oligomerer är de giftiga ämnen som stör neuroner."
Prof Valerie Daggett
