Bröstcancer: Fetma kan hindra vissa behandlingar
Fetma kan vara anledningen till att vissa cancerformer blir resistenta mot läkemedel som är avsedda att stoppa bildandet av nya blodkärl som främjar tumörtillväxt, enligt ny forskning som leds av Massachusetts General Hospital i Boston.
I en artikel publicerad i tidskriften Vetenskaplig translationell medicin, förklarar forskarna hur fetma och molekylära faktorer kopplade till det kan främja resistens mot anti-angiogena hämmare vid bröstcancer.
Anti-angiogen terapi - som är utformad för att förhindra tillväxt av blodkärl som matar tumörer - visar blandade resultat hos personer med bröst och andra cancerformer.
Det är också välkänt att fetma ökar risken för många typer av cancer, inklusive bröstcancer.
Den nya studien är den första som visar en koppling mellan dessa två "observationer". Det erbjuder också några molekylära mål som kan förbättra svaret på behandling med anti-angiogena hämmare.
”Sammantaget”, förklarar författaren Dr. Joao Incio, vid Institutionen för strålningsonkologi vid Massachusetts General Hospital, “våra kliniska och prekliniska resultat indikerar att fetma driver motstånd mot anti-vaskulär endoteltillväxtfaktorbehandling vid bröstcancer genom produktion av flera inflammatoriska och proangiogena faktorer, beroende på subtypen av cancer. ”
"Att rikta in sig på dessa resistensfaktorer", fortsätter han, "kan föryngra användningen av antiangiogen terapi vid bröstcancerbehandling."
Angiogenes och dess hämning
Angiogenes är en naturlig process i kroppen som reparerar och växer blodkärl. Vissa kemiska signaler stimulerar processen och vissa kemiska signaler hämmar den. Nivåerna av dessa hålls normalt i balans så att blodkärlen bara görs när och när det är nödvändigt.
Dessa processer spelar också en nyckelroll i cancer. Utan en särskild blodtillförsel kan tumörer inte växa och spridas. Men de gör det för att de också genererar kemiska signaler som utlöser angiogenes, vilket resulterar i tillväxt av blodkärl som håller dem matade med syre och näringsämnen.
Angiogeneshämmare är läkemedel som är utformade för att störa de kemiska signalerna som är involverade i angiogenes. Ett av dessa läkemedel blockerar vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), en signalmolekyl som utlöser tillväxt av nya blodkärl när den binder till proteiner på cellytor.
Dr Incio och hans kollegor fann dock att fetma "främjar resistens mot VEGF-hämmare" genom att ändra kemiska signaler i tumörer. De noterar att det ökar "interleukin-6 [IL-6] och möjligen också fibroblasttillväxtfaktor 2 [FGF-2] i tumörmikromiljön."
Teamet upptäckte också - med hjälp av "musmodeller av cancer med och utan fetma" - att resistens mot VEGF-hämmare kan övervinnas genom att använda "lämplig kombinationsbehandling".
Fetma, anti-VEGF-behandling vid bröstcancer
Forskarna inledde sin undersökning genom att analysera resultaten av en klinisk prövning som testade anti-VEGF-läkemedlet bevacizumab, med och utan kemoterapi, hos 99 personer med bröstcancer.
Lovande resultat från tidiga kliniska prövningar hade lett till ett snabbt godkännande av läkemedlet för behandling av metastaserad bröstcancer i USA. Men godkännandet återkallades sedan efter att efterföljande studier inte visade några fördelar för långvarig överlevnad.
Rättegången som Dr. Incio och hans kollegor undersökte visade att bevacizumab bara gynnade en liten andel människor.
När forskarna analyserade försöksdata, fann de att personer vars kroppsmassindex (BMI) var 25 eller högre - det vill säga om de föll i kategorin övervikt eller övervikt - hade större tumörer när de diagnostiserades.
I genomsnitt hade dessa människor tumörer som var 33 procent större än de vars BMI var under 25.
Dessutom avslöjade vävnadsprover från personer som hade mer kroppsfett att deras tumörer hade en mindre blodtillförsel, vilket är känt för att minska effekterna av kemoterapi.
Ytterligare undersökning visade att personer med högre BMI hade högre cirkulerande nivåer av två molekyler: IL-6, som främjar inflammation, och FGF-2, som främjar angiogenes.
Det fanns också bevis för att dessa faktorer var närvarande i fettceller och intilliggande celler i tumörerna.
Rollen för IL-6 och FGF-2 i musmodeller
I nästa steg i studien försökte forskarna bekräfta dessa resultat i musmodeller av bröstcancer, både med och utan fetma. De använde två modeller: en av bröstcancer som är positiv för östrogenreceptorn (ER) och den andra av trippel-negativ bröstcancer.
De fann, i fallet med överviktiga möss, att tumörmikromiljöerna - som innehöll många fettceller och hade reducerade syrenivåer - svarade dåligt på anti-VEGF-behandling. Dessutom, på molekylär nivå, varierade svaren beroende på bröstcancerundertypen.
Till exempel, i överviktiga möss med ER-positiv bröstcancer hade fettcellerna och vissa typer av immunceller högre nivåer av flera proinflammations- och proangiogena molekyler - inklusive IL-6.
Forskarna fann att när de blockerade IL-6 i de ER-positiva överviktiga mössen, förbättrades djurens svar på anti-VEGF-terapi och matchade svaret på de magra mössen.
Överviktiga möss med trippel-negativ bröstcancer, å andra sidan, visade högre nivåer av FGF-2 men inte av IL-6. I deras fall ökade blockering av FGF-2 sitt svar på behandlingen mot de magra mössen.
Att blockera någon av dessa molekyler i magra möss med någon typ av bröstcancer förbättrade inte deras svar på anti-VEGF-behandling.
"Detta är den första studien som föreslår att markörer som kroppsmassindex kan hjälpa till att anpassa anti-VEGF-terapi, med blockering av molekyler som IL-6 eller FGF-2 för överviktiga eller överviktiga cancerpatienter."
Dr. Joao Incio
Forskarna noterar att flera hämmare av de två vägarna redan är tillgängliga. Till exempel, för att hämma FGF-2 i sina experiment använde de det allmänt använda diabetesläkemedlet metformin, vilket har visat sig lovande för att sakta ner tillväxten av vissa cancerformer.
