Novel Alzheimers läkemedel klarar första fasen av mänskliga tester
Ett nytt läkemedel för behandling av Alzheimers sjukdom har framgångsrikt klarat den första testfasen hos människor. Prekliniska studier har redan visat att läkemedlet kan förbättra minnet och andra symtom på Alzheimers sjukdom hos äldre möss.
Forskare vid Forschungszentrum Jülich och Heinrich Heine University Düsseldorf, båda i Tyskland, utvecklade kandidatläkemedlet, som för närvarande bär namnet PRI-002.
PRI-002 eliminerar giftiga beta-amyloidoligomerer, de självreplikerande proteiner som forskare misstänker orsakar och främjar Alzheimers sjukdom.
Teamet hade tidigare visat att läkemedlet signifikant kunde minska tecken och symtom hos äldre möss som var genetiskt konstruerade för att utveckla en Alzheimersliknande sjukdom genom införande av en mutant mänsklig gen.
Den prekliniska studien presenterades online 2018 i tidskriften Molekylär neurobiologi.
I den påföljande nyligen genomförda kliniska fas 1-studien tog friska frivilliga dagliga doser av PRI-002 i 4 veckor. Resultaten visar att läkemedlet är säkert för mänskligt bruk.
Att klara detta teststadium på människor innebär att läkemedelskandidaten nu kan gå vidare till en fas 2-studie för att utvärdera dess effektivitet hos personer med Alzheimers sjukdom.
"Vårt nästa mål är bevis på effekt hos patienter", säger professor Dr. Dieter Willbold, som är chef för Structural Biochemistry Institute vid Forschungszentrum Jülich och Institute of Physical Biology vid Heinrich Heine University Düsseldorf.
Han och hans kollegor planerar att fortsätta nästa steg av klinisk testning genom Priavoid, ett privat företag som de och andra från båda forskarcentren startade 2017 för att utveckla läkemedel för att behandla allvarliga neurologiska tillstånd.
Alzheimers och beta-amyloidoligomerer
Alzheimers sjukdom är den främsta orsaken till demens. Det förstör gradvis människors förmåga att tänka, komma ihåg, relatera till andra och ha ett självständigt liv genom att döda deras hjärnceller.
De senaste siffrorna från Alzheimers Association tyder på att det nu finns 5,8 miljoner människor som lever med Alzheimers sjukdom i USA.
Forskare har nyligen kommit överens om att klumpar av beta-amyloidoligomerer är den mest troliga orsaken till Alzheimers sjukdom.
Dessa oligomerer är en giftig, aggregerad form av naturligt förekommande beta-amyloida monomerer, som är icke-toxiska. Det är sällsynt att monomererna samlas till oligomerer. Sannolikheten för sällsynta händelser ökar dock med tiden, vilket antagligen är anledningen till att ålder är den största riskfaktorn för Alzheimers sjukdom.
Beta-amyloida oligomerer stör nervcellerna och hindrar dem från att fungera ordentligt. De kan replikera och resa lätt genom hela hjärnan.
Många kandidatläkemedel mot Alzheimers sjukdom som har visat stort löfte i prekliniska studier har misslyckats med att testa människa som bekräftar effekt och säkerhet. De har inte visat förbättringar i minne och tänkande.
Prof. Willbold säger att det troliga skälet till detta är att dessa studier antingen använde enzymer för att minska bildningen av beta-amyloidmonomerer från föregångarprotein, eller så använde de antikroppar för att få immunsystemet att attackera beta-amyloid.
Nytt läkemedel hanterar oligomerer direkt
PRI-002 fungerar på ett annat sätt. Det gör att beta-amyloida oligomerer tas isär i icke-toxiska monomerer. På detta sätt riktar den sig direkt mot oligomererna utan att behöva involvera immunsystemet.
En annan fördel med PRI-002 är att den tillhör en ny klass av läkemedel som kallas D-peptid. Dessa föreningar är spegelbilder av deras naturligt förekommande ekvivalenter, en funktion som gör det svårare för kroppen att eliminera dem.
Denna egenskap ger PRI-002 en bättre chans att komma in i hjärnan och göra sitt arbete innan kroppen kan bli av med den. Det betyder också att det är tillräckligt stabilt att ta som ett oralt läkemedel - i tablett- eller kapselform - vilket är en metod som är lättare för äldre.
Fas 1-prövningen av PRI-002 slutförde två steg: enkel administrativ dos (SAD) och multipel administrativ dos (MAD). SAD-steget, som avslutades i juli 2018, visade att en enda dos av läkemedlet var säker och tolererades väl.
Utredarna har nu rapporterat att MAD-steget slutfördes i april 2019.
De noterar att oralt administrerade dagliga doser på upp till 320 milligram PRI-002 visade "utmärkt säkerhet, tolerans och farmakokinetiska profiler."
I de prekliniska studierna kunde teamet "visa att möss med symtom som liknade Alzheimers hade en förbättring av kognitiv prestanda efter behandling med PRI-002", säger Dr. Janine Kutzsche, en forskare som arbetar tillsammans med professor Willbold.
Förbättringarna var så stora att de inte kunde skilja minnesprestanda hos de behandlade mössen från de hos friska möss, tillägger hon.
Även mycket gamla möss som de gav läkemedlet till visade förbättringar i "minnes- och kognitionsunderskott", säger prof. Willbold. "Tydligt under icke-förebyggande förhållanden", tillägger han.
