Cancerläkemedel visar löftet i säkerhetsstudien med Parkinsons sjukdom
Nilotinib, ett läkemedel som tillsynsmyndigheter har godkänt för behandling av leukemi, har visat löfte i en liten klinisk prövning av personer med Parkinsons sjukdom.
Huvudsyftet med studien var att bedöma läkemedlets säkerhet och tolerans och hur det beter sig i kroppen hos personer med måttligt svår Parkinsons sjukdom.
Ett sekundärt mål var att undersöka effekterna av nilotinib på vissa ämnen som forskare tror kan vara användbara biomarkörer för att spåra sjukdomsframsteg och effektiviteten av terapier.
Dessa biomarkörer inkluderar produkter av dopaminmetabolism och nivåer av alfa-synuclein och tau - två proteiner som byggs upp i hjärnan vid Parkinsons sjukdom. Läkare kan mäta biomarkörerna genom att prova cerebrospinalvätska genom en ländryggspunktion.
Försöksutredarna från Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington DC spårade också förändringar i motoriska och icke-motoriska Parkinsons symtom i olika stadier under 15-månadersstudien.
De beskriver metoderna och fynden i ett nyligen JAMA Neurology studiepapper.
"Att bestämma säkerheten för nilotinib hos personer med Parkinsons var vårt främsta mål", säger seniorstudieförfattare Charbel Moussa, som är docent i neurologi vid GUMC och chef för dess Translational Neuroterapeutics Program.
Parkinsons symtom och kännetecken
Parkinsons sjukdom uppstår när hjärnceller som producerar dopamin, en kemisk budbärare som hjälper till att kontrollera rörelse, sluta arbeta och dö.
Sjukdomen ger upphov till motoriska eller rörelserelaterade symtom och icke-motoriska symtom.
Motorsymtom inkluderar tremor, långsamhet, stelhet och balansproblem. Icke-motoriska symtom på Parkinsons sjukdom inkluderar depression, minnesproblem, känslomässiga förändringar och förstoppning.
Eftersom Parkinsons sjukdom är en livslång, obeveklig, progressiv sjukdom förvärras symtomen gradvis med tiden.
Inga två personer med Parkinsons sjukdom kommer att ha exakt samma symtom och det är svårt att förutsäga vilka symtom som kommer att uppstå och när och hur snabbt de kommer att utvecklas hos individer.
Enligt Parkinsons stiftelse får cirka 60 000 personer en diagnos av Parkinsons per år i USA, där nästan en miljon lever med sjukdomen.
Parkinsons drabbar vanligtvis människor efter 60 års ålder och är vanligare hos män än kvinnor. När symtomen utvecklas kan de störa det dagliga livet och förmågan att leva ett självständigt liv.
Ett av de biologiska kännetecknen för Parkinsons sjukdom är ansamlingen av dåligt vikta alfa-synukleinprotein i de drabbade områdena i hjärnan. Patologer kan se dessa klumpar i hjärnvävnad efter döden hos personer med Parkinsons sjukdom.
Potentialen för nilotinib
Food and Drug Administration (FDA) har godkänt nilotinib för behandling av en viss typ av myeloid leukemi hos barn.
Moussa och kollegor är intresserade av potentialen för att återanvända läkemedlet för användning vid behandling av Parkinsons sjukdom.
I sitt studiepapper citerar de forskningsrapporter om hur låga doser nilotinib kom in i hjärnan och reducerade alfa-synuklein- och tau-proteiner i djurmodeller för neurodegeneration.
Dessutom hänvisar de till en annan studie som fann "att nilotinib kan öka dopaminmetabolismen och potentiellt behandla motoriska och icke-motoriska symtom på [Parkinsons sjukdom]."
För den nya prövningen tilldelade laget slumpmässigt 75 deltagare i medelåldern 68,4 år med måttligt avancerad Parkinsons sjukdom till tre grupper.
En grupp fick 150 milligram (mg) och en annan fick 300 mg nilotinib per dag. Den tredje gruppen fick placebo. Dessa är lägre doser än den dos om 300 mg två gånger dagligen som cancerpatienter får.
Deltagarna tog den dagliga orala dosen av läkemedel eller placebo i 12 månader. Efter detta genomgick de en "tvätt" -period utan nilotinib eller placebo i 3 månader.
Varken deltagarna eller administratörerna visste vilka individer som fick placebo och vilka som fick det aktiva läkemedlet fram till slutet av varje deltagares försöksperiod. Syftet med denna dubbelblindning är att förhindra partiskhet i rapporteringen av resultaten.
Nilotinib 'rimligt säkert'
Resultaten visade att doser på 150 mg och 300 mg nilotinib "var rimligt säkra." Människor i de två nilotinib-grupperna upplevde dock allvarligare biverkningar än de i placebogruppen.
Nilotinib blockerar Abl tyrosinkinas, vilket är ett protein som är viktigt för cellfunktionen. På grund av detta kräver FDA att nilotinib bär en svart låda varning om risken för plötslig död på grund av denna effekt. Denna varning avser dock de högre doserna vid leukemibehandling och inte de lägre doserna som utredarna använde i Parkinsons sjukdomsförsök.
"Vår studie visar att vid dessa lägre doser", konstaterar Moussa, "verkar nilotinib inte orsaka Abl-hämning, vilket tyder på att det inte borde ha samma säkerhetsproblem som potentiellt är associerade med Abl-hämning som kan vara fallet vid högre doser. ”
När de undersökte de potentiella biomarkörerna fann teamet att deltagare som tog nilotinib hade lägre nivåer av alfa-synuklein och tau.
"Individuellt är detta mycket viktiga resultat, men tillsammans betyder det att clearance av dessa neurotoxiska proteiner kanske inte enbart beror på Abl-hämning - andra tyrosinkinaser eller alternativa mekanismer kan vara inblandade", förklarar Moussa.
Han och hans kollegor fann också högre nivåer av dopaminmetaboliter - vanligtvis mer än 50% - hos deltagare som tog nilotinib. Detta skulle föreslå att eftersom läkemedlet rensade bort de toxiska proteinerna kunde deras hjärnor utnyttja sin egen dopamin bättre.
Påverkan på motoriska, icke-motoriska symtom
Andra resultat tyder på att nilotinib kunde bromsa utvecklingen av icke-motoriska symtom jämfört med placebo. Symtomen blev gradvis värre under studieperioden i placebogruppen.
När de tittade på effekterna på motoriska symtom fann forskarna att alla grupper förbättrades efter 6 månaders dos. Vid 12- och 15-månadersundersökningen verkade emellertid de som tog 300 mg-dosen och placebo förbli stabila, medan de som tog 150 mg nilotinib-dosen förbättrades under de 15 månaderna.
Dr Fernando L. Pagan var den huvudsakliga rättegången och den första författaren till studien. Han är också professor i neurologi vid GUMC och medicinsk chef för dess Translational Neurotherapeutics Program.
Han säger att de såg övergripande förbättringar av motoriska symtom hos deltagarna som tog nilotinib jämfört med placebogruppen. Nilotinib-grupperna fick också högre poäng på livskvalitetsmått under studien.
Han tillägger att forskare måste genomföra mer omfattande studier i mer varierade populationer för att bekräfta dessa resultat.
"Det här är viktiga observationer som tyder på att nilotinib stabiliserade sjukdomen - en potentiell sjukdomsmodifierande effekt som vi inte har observerat med några andra medel."
Professor Fernando L. Pagan
