Varför forskare letar efter nya läkemedel i havet
När medicinska forskare fortsätter sina ansträngningar för att förbättra människors hälsa, riktar vissa sin uppmärksamhet mot havet eftersom de tror att jordens hav kan ha en ny sjukdomsbekämpningskemi.
Haven täcker mer än två tredjedelar av jorden. Som ordspråket säger, vet vi mer om månens yta än om havets botten.
Havets förmåga att övergå från mörkt, explosivt ilska till fridfullt, kristallklart lugn har skrämt och besvikit mänskligheten sedan vi först besökte stranden.
Med tanke på jordens enorma, outnyttjade natur är det vettigt att plundra djupet i jakten på nya och innovativa behandlingar.
Havsdjur, växter och mikrober har utvecklat en unik portfölj av kemikalier för att försvara sig själva och underlätta kommunikationen. Forskare är angelägna om att veta mer om dessa nya föreningar.
Varför titta mot havet?
Det finns ett antal skäl till varför livet i havet har utvecklat ett distinkt urval av molekyler. Till exempel måste djur som är förankrade i golvet och inte har pansarplätering, som svampar och koraller, hitta andra sätt att försvara sig. I många fall är kemikalier deras vapen.
Dessutom tenderar marina varelser att ha relativt primitiva immunförsvar, och vissa lever i överfulla livsmiljöer, såsom korallrev, där försvaret är ett heltidsjobb.
Samtidigt behöver organismer i havet attrahera vissa organismer och stöta bort andra. De måste också samordna reproduktionen genom att synkronisera utsättningen av ägg och spermier i miljön. Alla dessa saker kräver aktiva biologiska molekyler.
Djur och växter som bor i havet sitter och simmar i ett bad av bakterier, svampar och andra organismer som är avsedda att förvandla dem till en måltid eller ett hem.
Denna mångfald av hot har tvingat evolutionen att starta alltmer komplexa kemiska strider. Några av de resulterande föreningarna kan vara användbara för vårt eget krig mot sjukdomar.
”Tänk på [...] havets universella kannibalism; alla vars varelser byter på varandra och driver evigt krig sedan världen började. ”
Herman Melville, Moby Dick
Forntida hav
Medicinska forskares fascination med havet är inget nytt. Det första beviset på att människor använder läkemedel från havet kommer från Kina 2953 f.v.t. Under kejsaren Fu Hsis regeringstid fanns det en skatt på vinsten som härrör från fiskeriverad medicin.
Hoppa fram några tusen år till 1950-talet isolerade en organisk kemist som heter Werner Bergmann ett antal nukleosider från en karibisk svampart som heter Cryptotethya crypta.
Dessa kemikalier inspirerade skapandet av en ny generation läkemedel, med forskare som härledde två läkemedel som heter Ara-A och Ara-C från dessa nukleosider. Läkare använder Ara-A för att behandla herpesinfektioner och Ara-C för att behandla akut myeloid leukemi och icke-Hodgkin-lymfom.
Under de senaste åren har läkemedel från havet upplevt ett intresse igen. Nedan ger vi några nya exempel.
Havssnigeltoxiner
Conus magus är en giftig havssnigel vars diminutiva storlek och dekorativa skal är dess dödliga svit av neurotoxiner.
Detta ryggradslösa varumärke kemiska vapen är konotoxiner - en mycket variabel familj av gifter som, även om snigeln använder dem för att döda fisk, mer än kan döda en människa.
Det finns hundratals andra arter av konssnigel, inklusive geografisk kon. Människor hänvisar ibland till denna blötdjur som cigaretsnigeln, eftersom du efter envenomation bara har tillräckligt med tid att röka en cigarett innan du dör.
Ziconotide är en syntetisk version av konotoxin som fungerar som smärtstillande medel och är 1000 gånger mer potent än morfin. Människor kan ta det för att behandla kronisk smärta som härrör från tillstånd som cancer, stadium 3 HIV och vissa neurologiska störningar.
Det är viktigt att, som en författare skriver, "långvarig administrering av zikonotid leder inte till utveckling av missbruk eller tolerans."
Eftersom zikonotid endast fungerar om sjukvårdspersonal levererar det direkt i ryggvätskan (intratekalt) använder de det bara när andra behandlingar har misslyckats eller inte är livskraftiga.
Cancerbehandlingar från under vågorna
Trots år av forskning visar cancer fortfarande att det är svårt att knäcka. Även om behandlingen har förbättrats väsentligt är forskare angelägna om att få tag på nya bioaktiva kemikalier som kan hjälpa till i kampen. Vissa cancerforskare doppar tårna i havet.
Senast undersökte en grupp forskare molekyler som de hade extraherat från lampreys - en käklös, parasitisk fisk med en gammal stamtavla. I synnerhet var de intresserade av så kallade variabla lymfocytreceptorer (VLR).
VLR: er riktar sig mot den extracellulära matrisen (ECM), som är ett nätverk av molekyler som går mellan celler. ECM utför olika roller i kroppen. Till exempel ger den strukturellt stöd för vävnader, hjälper celler och vävnader att binda ihop och hjälper till cell-till-cell-kommunikation.
När VLR riktar sig mot ECM tror forskare att de kan fungera som läkemedelsmules som kan transportera kemikalier genom den normalt ogenomträngliga blod-hjärnbarriären och direkt till hjärnan.
De teoretiserar att om VLR kan kringgå blod-hjärnbarriären - en vägspärr för de flesta läkemedel - kan de kanske behandla vissa tillstånd, inklusive hjärncancer och stroke, mer effektivt. Deras förarbete i en musmodell gav uppmuntrande resultat.
Svamparnas under
Svampar är av särskilt intresse för cancerläkare. Faktum är att författarna till en recension om ämnet till och med hänvisar till dem som ett ”drogskatthus”. De skriver:
”Varje år har cirka 5 300 olika naturprodukter och nya föreningar isolerats från marina svampar. […] Sådana föreningar visade sig ha antibakteriell, antiviral, antisvamp, malaria, antitumör, immunsuppressiv och kardiovaskulär aktivitet. ”
Svampen Halichondria okadai är ansvarig för att producera en kemikalie av betydelse, som forskare har replikerat och bytt namn till eribulin.
I en studie från 2010 som involverade kvinnor med bröstcancer som hade metastaserat förlängde föreningen deltagarnas livslängd. Vid den tiden konstaterade författaren professor Christopher Twelves att förhoppningsvis "[dessa] resultat kan skapa eribulin som en ny, effektiv behandling för kvinnor med metastaserad bröstcancer i sen fas."
Marina bakterier
Andra forskare har undersökt en förening som heter seriniquinon från Serinicoccus, ett sällsynt släkte av marina bakterier. Forskare har visat att denna kemikalie selektivt kan förstöra melanomcancerceller i laboratoriet.
Även om seriniquinon är långt ifrån att vara redo för användning hos människor tar en studie från februari 2019 oss ett steg närmare. Forskarna identifierade de delar av molekylen som ger dess cancerbekämpande krafter.
Även om mycket mer kemiteknik och omfattande kliniska prövningar kommer att vara nödvändiga, tror författarna att "[o], dessa studier tyder på att det är möjligt att designa melanomspecifika seriniquinonderivat med läkemedelsliknande egenskaper."
Ett läkemedel som redan har drivit handsken för kliniska prövningar och gjort det till vanligt bruk är trabectedin, känt under varumärket Yondelis. Tillverkare härleder detta läkemedel från ett extrakt av Ecteinascidia, vanligtvis kallad havssprutan, som är en säckliknande marin ryggradslös.
Forskare identifierade först anticanceregenskaperna för havssprutsextrakt i slutet av 1960-talet och efter omfattande undersökningar har forskare nu funnit ett sätt att syntetisera det och producera det i större mängder.
Yondelis var produkten av detta arbete och har nu godkännande att behandla mjukdelssarkom i Ryssland, Europa och Sydkorea. Forskare testar också det för användning mot andra cancerformer, inklusive prostatacancer och bröstcancer.
Antibiotikaresistens
Hotet om antibiotikaresistens lämnar sällan ledaren för medicinska forskare. Ett växande antal patogener blir ogenomträngliga för moderna antibiotika. Denna brist på känslighet gör dem mycket mer utmanande att behandla och därför betydligt farligare.
Enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC) är antibiotikaresistens "en av vår tids största folkhälsoutmaningar."
Sökningen pågår efter nya föreningar som kan fylla de växande luckor som ineffektiva antibiotika har kvar.
Vissa människor på detta uppdrag har vänt sig till havet, och en grupp har fokuserat på fiskslim - den glödande beläggningen som täcker vissa arter.
Detta slime fungerar hårt för att förstöra patogener i den marina miljön, så vissa forskare undrar om det också kan hjälpa till att bekämpa markpatogener.
Forskare från California State University i Fullerton och Oregon State University i Corvallis lyckades isolera 47 olika bakteriestammar från slem. De odlade dessa bakterier och reducerade dem till ett kemiskt extrakt.
Därefter testade de detta extrakt mot andra patogener och fann att fem av bakteriestammarna var mycket effektiva mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), medan tre var effektiva mot Candida albicans.
De presenterade sina preliminära resultat vid American Chemical Society Spring 2019 National Meeting & Exposition.
En annan studie, som presenterades i Gränser i mikrobiologi, undersökt Laminaria ochroleuca, en art av tång som råkar vara en rik källa till Actinobacteria.
Aktinobakterier är särskilt intressanta för medicinska forskare. Som författarna till studien förklarar, "bioaktiviteter rapporterade från aktinobakteriella [naturprodukter] inkluderar antibakteriella, antifungala, antitumör-, anticancer-, antiinflammatoriska, antivirala, cytotoxiska och immunsuppressiva aktiviteter."
Några av de aktinobakteriella extrakten var effektiva mot C. albicans och S. aureus. Intressant är att enligt seniorförfattaren Dr Maria de Fátima Carvalho "sju av extrakten hämmade tillväxten av bröstcancer och särskilt nervcellscancer, utan att ha någon effekt på icke-cancerceller."
Antifungalt motstånd
Vid sidan av frågan om antibiotikaresistens finns det parallella problemet med antisvampresistens: läkemedel som dödar svampar tappar också tänderna. Vissa hoppas att marina svampar kan hjälpa till.
Till exempel visade forskning att kemiska extrakt från Jaspis arter av svamp var effektiva mot C. albicans i en musmodell.
På samma sätt fann en studie att eurysteroler A och B, två kemikalier från en svamp i släktet Euryspongia, "Uppvisade svampdödande aktivitet mot amfotericin B-resistenta och vildtypsstammar av [C. albicans]. ” De dödade också humana koloncancerceller i laboratoriet.
Forskare upptäcker cirka 1000 nya föreningar i haven varje år. Som en författare förklarar kännetecknas de ofta av strukturell nyhet, komplexitet och mångfald.
Det finns dock fortfarande mycket få marina härledda föreningar som spelar en roll i behandlingen av sjukdomar. Varför använder vi inte fler av dessa nya kemikalier?
Gapet mellan kemikalie och klinik
För det första, som med alla experimentella läkemedel, finns det ett stort steg mellan en odlingsskål i ett laboratorium och en patient. I en levande varelse svarar inte läkemedel alltid på det sätt som forskare förväntar sig.
För det andra har många läkemedel giftiga biverkningar som gör dem oanvändbara. Inget av dessa problem är en återvändsgränd eftersom farmakologer och kemister kan anpassa molekyler eller designa liknande kemikalier, men det är allt tidskrävande.
En annan betydande fråga är att generera tillräckliga mängder marina kemiska kemikalier. Många av arterna kan antingen inte överleva fångenskap eller kräva mycket specifika, svåra att underhålla miljöer. Återigen betyder detta att forskare måste hitta sätt att replikera molekylerna av intresse, vilket är en lång och komplicerad väg.
När man talar om dessa frågor skriver författarna till en recension att "kraften i organisk syntes och medicinsk kemi måste komma att bära." Det här är tekniska, dyra ringar att hoppa igenom.
Sammanfattningsvis, även om det verkar finnas ett stort löfte i planetens hav, är många av de potentiella vägarna långa och slingrande, och det kommer inte att bli några snabba vinster.
När människor ökar trycket på marina ekosystem, oroar hälsan i våra hav når feberhöjd. Det kan mycket väl vara så att framtida läkemedel försvinner innan forskare har chansen att skörda dem.
